Wie Medikamente Nebenwirkungen der Chemotherapie lindern

Forschende der Universität Zürich haben die dreidimensionale Struktur des Rezeptors bestimmt, der bei der Chemotherapie Übelkeit und Erbrechen auslöst. Die Studie zeigt erstmals, warum einige Medikamente besonders gut gegen diese Nebenwirkungen helfen. Das Resultat liefert auch neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von effektiven Wirkstoffen gegen andere Beschwerden.

Frau auf Sofa mit Kopftuch
Was unterscheidet Medikamente, die gegen die Nebenwirkungen einer Chemotherpie helfen, von solchen, die nicht funktionieren? (Bild: istock.com/KatarzynaBialasiewicz)

Die meisten Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen müssen, fürchten die damit verbundenen Nebenwirkungen, vor allem Übelkeit und Erbrechen. Für diese unerwünschten Effekte ist ein Rezeptor im Gehirn verantwortlich, der normalerweise durch den Botenstoff Neurokinin aktiviert wird. Bei einer Chemotherapie wird dieser Rezeptor stark überstimuliert. Der gleiche Rezeptor spielt auch eine zentrale Rolle für viele weitere medizinische Probleme – etwa Migräne, Schmerzempfinden und starker Juckreiz.

Seit der Entdeckung dieser Zusammenhänge vor dreissig Jahren suchen Forschungsgruppen auf der ganzen Welt deshalb nach Wirkstoffen, die diesen Rezeptor effektiv und lang anhaltend blockieren. Bis jetzt nur mit beschränktem Erfolg: Viele der gefundenen Substanzen funktionieren zwar im Reagenzglas sehr gut, doch nur wenige davon zeigen die gewünschte Wirkung beim Patienten. Bis jetzt gab es für dieses Phänomen noch keine schlüssige Erklärung.

Dreidimensionale Analyse der Strukturen erklärt die Wirkungsweise

Einem Team von Forschenden am Institut für Biochemie der UZH unter der Leitung von Prof. Andreas Plückthun ist es nun gelungen, dieses Rätsel zu lösen: Hierfür untersuchten sie, wie die dreidimensionale Struktur des Rezeptors aussieht, wenn zwei gut wirkende Medikamente – Emend™ (aprepitant) und Akynzeo™ (netupitant) – an ihn gebunden sind. Zum Vergleich analysierten sie auch die Bindung eines älteren Wirkstoffs, der nur im Reagenzglas funktioniert. «Dabei konnten wir direkt sehen, wie die wirksamen Medikamente einige Teile des Rezeptors so veränderten, dass sie sich nicht mehr so leicht von ihm lösen konnten», erklärt Doktorand Jendrik Schöppe, der die Strukturanalysen durchgeführt hat. «Der ältere Wirkstoff lagerte sich zwar ebenfalls gut an den Rezeptor an, konnte ihn aber auch sehr schnell wieder verlassen.»

Neue Lösungsansätze für andere medizinische Probleme

Mit Hilfe dieser Methode gelang es den Biochemikern, genau zu ermitteln, welche chemischen Strukturen der Medikamente für eine schwer zu lösende Bindung an den Rezeptor sorgen und somit eine lang anhaltende Wirkung ermöglichen. «Dieses Resultat kann in Zukunft dabei helfen, noch mehr dieser hochwirksamen Substanzen herzustellen», sagt Plückthun. Denn bis jetzt gibt es noch keine Behandlungsmöglichkeiten für eine Vielzahl anderer Beschwerden, die ebenfalls durch diesen Rezeptor beeinflusst werden – beispielsweise Migräne, Asthma, Inkontinenz sowie Entzündungen und Depressionen, wenngleich dort zusätzlich auch andere Rezeptoren eine Rolle spielen. «Die Forschung auf diesen Gebieten bekommt durch das detaillierte Verständnis der Struktur und des Mechanismus des Rezeptors nun möglicherweise einen neuen Anstoss», hofft Plückthun.

Langzeitwirkung besser verstehen

Die Forschenden glauben, dass ihre Erkenntnisse auch bei der Suche nach Wirkstoffen von Nutzen sind, die andere Rezeptoren als Ziel haben. Der direkte Vergleich der Bindung von verschiedenen Wirkstoffen an denselben Rezeptor gibt nämlich auch Hinweise darauf, welche generellen Eigenschaften ein Medikament braucht, um lang anhaltend zu wirken. «All dies haben wir nur herausgefunden, weil wir die Strukturen bis ins kleinste Detail analysieren konnten. Und dies war wiederum nur möglich durch die Methoden der gerichteten Evolution und des Protein-Engineering, die wir in den letzten Jahren entwickelt haben», erklärt Plückthun, «Diese Investition hat sich jetzt ausgezahlt.»

Literatur:

Jendrik Schöppe, Janosch Ehrenmann, Christoph Klenk, Prakash Rucktooa, Marco Schütz, Andrew S. Doré & Andreas Plückthun. Crystal structures of the human neurokinin 1 receptor in complex with clinically used antagonists. Nature Communications, January 3, 2019. DOI: 10.1038/s41467-018-07939-8

Finanzierung

Das Team um Prof. Andreas Plückthun vom Institut für Biochemie der Universität Zürich wurde vom Schweizerischen Nationalfonds finanziert, Christoph Klenk durch Stipendien der Deutschen Akademie der Naturwissenschaften (Leopoldina) und der Europäischen Union unterstützt. An der Studie waren auch Forscher der britischen Firma Heptares and Heptares Therapeutics Zurich beteiligt, die aus einem von Andreas Plückthun mitbegründeten UZH-Spin-off hervorgegangen sind.