Zentraler Signalweg beim Lymphom kann erfolgreich unterbrochen werden

Krebsforschende der Universität Zürich identifizieren einen Schlüssel-Signalweg beim B-Zell-Lymphom, einer bösartigen Krebserkrankung. Sie weisen nach, dass der Signalweg mit Wirkstoffen unterbrochen werden kann, die bereits in der klinischen Entwicklung sind. Das kann für Diagnose, Prognose und Therapie dieser Krankheit in Zukunft von grosser Bedeutung sein.

Es ist eine Krebserkrankung des Blutes und die häufigste bösartige Veränderung des lymphatischen Systems, die unbehandelt immer tödlich endet: das sogenannte diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCL). Obwohl die Krankheit bösartig ist, liegt die Heilungsrate nach einer Chemotherapie in Kombination mit Antikörpern bei 60 bis 70 Prozent. Gewisse Typen von DLBCL sprechen allerdings auf diese Standardtherapie nicht gut an, was eine sehr schlechte Prognose für die Betroffenen zur Folge hat. Die Biologie dieses Lymphomtyps ist bislang noch unverstanden, wodurch es an zielgerichteten Therapieansätzen mangelt. Die Forschungsgruppe um Corina Schmid und Anne Müller vom Institut für Molekulare Krebsforschung der Universität Zürich hat nun einen neuen Signalweg identifiziert, der in Lymphomzellen des DLBCL aktiv und für diese überlebenswichtig ist – und der mit bereits vorhandenen Wirkstoffen effizient attackiert werden kann.

Prognose-Faktor für das langfristige Überleben

Bei ihrem experimentellen Ansatz gingen die UZH-Forschenden von der Hypothese aus, dass nicht nur genetische, sondern auch epigenetische Veränderungen bei der Entstehung von Lymphomen eine wichtige Rolle spielen könnten. Daher analysierten sie über das ganze Genom die sogenannte Methylierung der DNA, eine epigenetische Veränderung, die die Aktivität vieler menschlicher Gene steuert. Eine veränderte DNA-Methylierung ist ein häufiges Merkmal verschiedenster Tumortypen, weshalb nahelag, dass auch Lymphomzellen diesen regulatorischen Mechanismus zu ihrem Vorteil ausnutzen würden.

Und tatsächlich: Die bioinformatische Analyse der Methylierungsprofile von rund 70 Patientenfällen förderte acht Regionen auf der DNA, sogenannte Genloci, zutage, die allesamt abnormal hypermethyliert und für das Überleben der Zellen wichtig waren. «In weiteren Experimenten kristallisierte sich aus den acht Genloci schliesslich ein Gen heraus, das in fast allen untersuchten Lymphom-Patienten aufgrund einer DNA-Methylierung blockiert ist und deshalb nicht in Protein übersetzt werden kann», fasst Studienleiterin Anne Müller zusammen.

Darüber hinaus machten die Krebsforscher folgende erstaunliche Entdeckung: Die epigenetische Stilllegung dieses Genlokus erwies sich in mehreren grossen Patientenkohorten als hochgradig signifikanter, negativer prognostischer Faktor für das langfristige Überleben von DLBCL-Patienten. «Damit könnte dieser Faktor für die die Diagnose und Prognose, sowie für Therapieentscheidungen in Zukunft von grosser Bedeutung sein», so Müller.

Hemmstoffe sind wirksam

Der neu identifizierte Genlokus enthält die genetische Information für ein Enzym, eine Phosphatase, die einen wichtigen Signalweg in den Lymphomzellen reguliert und offenbar für das Überleben der Tumorzellen essentiell ist. Für diesen Signalweg sind bereits Hemmstoffe in der klinischen Entwicklung; nun konnten Erstautorin Corina Schmid und Leiterin Anne Müller sowohl in Zellkulturen, als auch im Tiermodell nachweisen, dass diese auch gegenüber Lymphom-Zellen wirksam sind: Lymphome von Mäusen, die mit dem Wirkstoff behandelt wurden, wuchsen deutlich langsamer als jene von unbehandelten Mäusen. «Interessanterweise erwiesen sich Kombinationstherapien mit anderen bereits etablierten Wirkstoffen als besonders effektiv», erklärt Schmid, «und damit ist der neu beschriebene Signalweg ein vielversprechendes Ziel zukünftiger Krebstherapien.»

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Institut für molekulare Lebenswissenschaften der Universität Zürich, dem Unispital Basel und dem Kantonsspital St. Gallen durchgeführt.

Literatur:

Corina A. Schmid, Mark D. Robinson, Nicole A. Scheifinger, Sebastian Müller, Sergio Cogliatti, Alexandar Tzankov, Anne Müller. DUSP4 deficiency due to promoter hypermethylation drives JNK signaling and tumor cell survival in diffuse large B-cell lymphoma. The Journal of Experimental Medicine, doi: 10.1084/jem.20141957.